Дизайн, синтез и свойства лактозосодержащих неогликолипидов как компонентов адресных систем доставки биологически активных соединений


Скачать 108,63 Kb.
PDF просмотр
НазваниеДизайн, синтез и свойства лактозосодержащих неогликолипидов как компонентов адресных систем доставки биологически активных соединений
страница4/8
ГУРЬЕВА ЛЮДМИЛА ЮРЬЕВНА
Дата конвертации13.08.2012
Размер108,63 Kb.
ТипАвтореферат
СпециальностьБиоорганическая химия
Год2010
1   2   3   4   5   6   7   8

Нами  осуществлен  синтез  ряда  одноцепочечных  и  двухцепоченых  лактозосодержащих 
гликолипидов с длиной алкильной цепи 14 и 18 углеродных атомов. 
В  качестве  базы  сравнения  для  структур  с  одним  углеводородным  заместителем 
использовали  соединение  (6),  содержащее  в  гидрофобной  области  тетрадецильный  остаток,  а 
для  изучения  активности  амфифилов  с  двумя  заместителями – соединение  (12)  на  основе 
диэфира L-глутаминовой кислоты. 
OH
OH
OH
O
O
O
HO
OCH
HO
2CH2NHCOC14H 29
OH
OH
(6)
O
OH
OH
OH
CH2COC14H29
O
O
CH
O
O
2
O
HO
ONH
HO
C(CH2)2CHNCHCOC14H29
OH
OH
(12)
O
 
L-Глутаминовая  кислота  была  выбрана  из  следующих  соображений:  во-первых,  данная 
аминокислота  является  природным  соединением  и  способна  легко  метаболизироваться  в 
организме; во-вторых, она имеет три реакционных центра, позволяющих создавать различные 
производные  на  ее  основе.  Две  карбоксильные  группы  могут  использоваться  для  получения 
длинноцепочечных  диэфиров,  а  аминогруппа – для  присоединения  спейсера.  Кроме  того, 
липоаминокислоты на основе L-глутаминовой кислоты способны самостоятельно формировать 
в воде упорядоченные структуры мицеллярного и везикулярного типа.  
Синтез  гликолипида  (12)  осуществляли  следующим  образом:  L-глутаминовую  кислоту 
этерифицировали  тетрадециловым  спиртом  в  присутствии  п-толуолсульфокислоты  с 
последующей  обработкой  образующегося  тозилата  (9) 5%-ным  раствором  гидрокарбоната 
натрия. Соединение со свободной карбоксильной группой (11) для последующего связывания с 
углеводной составляющей получали реакцией основания (10) с ангидридом янтарной кислоты с 
выходом 91% (схема 3). 
Схема 3 
O
O
CH2COH
CH2COC14H29
n-TsOH
CH2
C
CH
5% NaHCO
14H29OH
2
3
H2NCHCOH
 (8)
 TsO H3NCHCOC14H29
(7)
O
O (9), 72%
O
O
CH2COC14H29
O
CH
O
O
2COC14H29
CH2
CH
O
O
2
 H2NCHCOC14H29
 HOC(CH2)2CHNCHCOC14H29
O (10), 96%
(11), 91%
O
 
 
8

Структура соединения (11) была подтверждена данными 1Н-ЯМР- и ИК-спектроскопии. 
В  1Н-ЯМР-спектре  присутствовали  сигналы  протонов  алифатических  цепей,  фрагмента 
аминокислоты, а также сигналы остатка янтарной кислоты в виде мультиплетов с химическими 
сдвигами 2.38-2.48 м.д. (СН2СООН) и 2.70-2.77 м.д. (СН2СОNH). В ИК-спектре производного 
(11) наблюдали полосы поглощения свободной карбоксильной и сложноэфирных группировок, 
а также I и II амидные полосы. 
Синтез  целевого  соединения  (12)  осуществляли  взаимодействием  соответствующих 
компонент  (3)  и  (11)  в  ДМФА  в  присутствии  N,N'-дициклогексилкарбодиимида  (DCC)  и 
4-диметиламинопиридина (DMAP) с выходом 51% (схема 4). 
Схема 4 
O
OH
OH
OH
OH
OH
OH
CH2COC14H29
O
O
(11)
O
O
CH
O
O
O
2
HO
ONH
HO
O
2
HO
ONH
HO
C(CH2)2CHNCHCOC14H29
OH
OH
(3)
OH
OH
(12), 51%
O
 
В  ИК-спектре  соединения  (12)  присутствовали  полосы  поглощения  гидроксильных 
групп, сложноэфирных группировок, а также I и II амидные полосы. В масс-спектре наблюдали 
сигнал молекулярного иона. 
Синтез гликолипидов с различной длиной этиленгликолевого спейсера 
В  экспериментах  in vivo  для  ингибирования  процесса  связывания  везикул  с  белками 
крови  (опсонинами)  и  последующего  захвата  клетками  иммунной  системы  человека  их 
модифицируют  различными  производными  полиэтиленгликоля  (ПЭГ).  За  счет  образования 
водородных  связей  между  молекулами  воды  и  атомами  кислорода  простых  эфирных  связей  в 
структуре полимера  на  поверхности  липосомы  формируется  гидратированная  пленка,  которая 
препятствует  адсорбции  белков  и  способствует,  тем  самым,  увеличению  времени 
циркулирования частиц в кровотоке. 
Кроме  того,  ПЭГ  и  его  более  короткие  (низкомолекулярные)  аналоги  могут  быть 
использованы  для  дистанцирования  лигандов  активного  нацеливания  (углеводов)  от 
поверхности липосом. 
В  представленной  работе  осуществлен  синтез  ряда  гликолипидов  (25-30),  содержащих 
остатки ди-, три- и полиэтиленгликолей. Различное число оксиэтиленовых звеньев в структуре 
углеводных  производных  важно  при  определении  оптимальной  длины  связующего  участка, 
играющего определенную роль в контакте адресной компоненты с клеточными рецепторами. 
 
9
1   2   3   4   5   6   7   8

Разместите кнопку на своём сайте:
поделись


База данных защищена авторским правом ©dis.podelise.ru 2012
обратиться к администрации
АвтоРефераты
Главная страница