Дизайн, синтез и свойства лактозосодержащих неогликолипидов как компонентов адресных систем доставки биологически активных соединений


Скачать 108,63 Kb.
PDF просмотр
НазваниеДизайн, синтез и свойства лактозосодержащих неогликолипидов как компонентов адресных систем доставки биологически активных соединений
страница5/8
ГУРЬЕВА ЛЮДМИЛА ЮРЬЕВНА
Дата конвертации13.08.2012
Размер108,63 Kb.
ТипАвтореферат
СпециальностьБиоорганическая химия
Год2010
1   2   3   4   5   6   7   8

OH
OH
OH
O
O
O
O
O
HO
HO
ONHCCH2O(CH2CH2O)n-2CH2C NHC18H37
OH
OH
(25, 27, 29)
O
OH
OH
OH
CH2COC14H29
O
O
O
O
CH2
O
HO
HO
ONHCCH2O(CH2CH2O)n-2CH2C NHCHCOC14H29
OH
OH
(26, 28, 30)
O
(25, 26): n=2, производные ДЭГ
(27, 28): n=3, производные ТЭГ
(29, 30): n=67-87,  производные ПЭГ3400 
 
Конструирование  гидрофобного  блока  с  одной  или  двумя  углеводородными  цепями  и 
этиленгликолевыми фрагментами различной длины осуществляли по схеме 5. 
Схема 5 
O
O
HONSu/DCC
HO(CH2CH2O)nH
HO CCH2O (CH2CH2O)n-2CH2C OH
NH2C18H37  или  (10)
(13-15)
(16-18), 89-92%
O
O
HO CCH
(19, 21, 23): R= HNC
2O (CH2CH2O)n-2CH2C R
18H37
O
(19-24), 56-72%
CH2COC14H29
CH

(13, 16, 19, 20): n=2, производные ДЭГ
2
(14, 17, 21, 22): n=3, производные ТЭГ
(20, 22, 24): R=
HNCHCOC14H29
(15, 18, 23, 24): n=67-87,  производные ПЭГ3400 
O
 
Спирты  ди-  и  триэтиленгликоль  (13), (14)  окисляли  азотной  кислотой,  а 
полиэтиленгликоль (15) - дихроматом калия в растворе 10% серной кислоты. В каждом случае 
подбор индивидуальных условий реакций позволил получить дикарбоновые кислоты (16-18) с 
выходом 89-92%. 
После активации карбоксильных групп соединений (16-18) N-гидроксисукцинимидом в 
присутствии  DCC  и  последующего  взаимодействия  их  с  октадециламином  и  диэфиром 
L-глутаминовой кислоты (10) были синтезированы моноамиды (19-24)
Соответствующие  углеводные  производные  (25-30)  получали  реакцией  соединений 
(19-24)  с  аминооксилактозидом  (3).  Целевые  соединения  выделяли  с  помощью  колоночной 
хроматографии с выходами 45–54% (схема 6)
Структура  гликолипидов  (25-30)  была  подтверждена  данными  ИК-спектроскопии  и 
масс-спектрометрии.  В  ИК-спектрах  синтезированных  соединений  (25), (27), (29) 
присутствовали  полосы  поглощения  гидроксильных  групп, I и II амидные  полосы,  колебания 
С-О-С  (простых  эфирных)  связей,  С–О-связей  углеводного  скелета,  а  у  соединений  (26), (28), 
(30)  также  полосы  поглощения  сложноэфирных  групп.  В  масс-спектрах  наблюдали  сигналы 
молекулярных ионов соединений (25-30)
 
10

Схема 6 
OH
OH
OH
O
O
O
O
O
HO
ONH
HO CCH
R
2
HO
2O (CH2CH2O)n-2CH2C
OH
(3)
OH
(19-24)
DCC
OH
DMAP
OH
OH
O
O
O
O
O
HO
HO
ONH CCH2O(CH2CH2O)n-2CH2C R
OH
OH
(25-30), 45-54%
(19, 20, 25, 26): n=2, производные ДЭГ
(19, 21, 23, 25, 27, 29): R=
HNC18H37
(21, 22, 27, 28): n=3, производные ТЭГ
O
(23, 24, 29, 30): n=67-87,  производные ПЭГ3400 
CH2COC14H29
CH2

(20, 22, 24, 26, 28, 30): R=
HNCHCOC14H29
O
 
Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения для синтеза лактозосодержащих 
неогликолипидов 
В  последнее  время  для  создания  сложных  биоконъюгатов,  аналогов  природных 
соединений,  иммобилизации  биомолекул  на  матрицах  различной  природы  и  конструирования 
средств  доставки  лекарственных  препаратов  активно  используется  простая  и  эффективная 
стратегия, 
основанная 
на 
Cu+-катализируемом 
азид-алкин 1,3-диполярном 
циклоприсоединении, относящемся к группе реакций под общим названием «click-chemistry». 
В  нашей  работе  данную  реакцию  применяли  для  получения  лактозосодержащего 
гликолипида (33) с двумя углеводородными цепями в гидрофобной области. 
Синтез  соединения  (31)  с  терминальной  тройной  связью  проводили  действием  на 
производное  L-глутаминовой  кислоты  (11)  пропаргилового  спирта  в  присутствии  ди-трет-
бутилпирокарбоната и пиридина в качестве основания с выходом 65% (схема 7). 
Схема 7 
O
O
CH2COC14H29 CH CCH
CH2COC14H29
2OH
CH
O
O
2
CH
O
O
2
Boc
 HOC(CH
2O /  Py
2)2CHNCHCOC14H29
CH  C CH2OC(CH2)2CHNCHCOC14H29
(11)
O
(31), 65%
O
 
Алкин  (31)  конденсировали  с  азидоэтиллактозидом  (5)  при  соотношении  исходных 
реагентов  алкин-азид, 1.5-1, с  образованием  промежуточного  конъюгата  (32)  (схема 8). 
Известно, что данная реакция может проводиться в различных растворителях, включая воду, и 
является  чувствительной  к  присутствию  основания.  В  нашем  случае  наилучший  выход 
 
11
1   2   3   4   5   6   7   8

Разместите кнопку на своём сайте:
поделись


База данных защищена авторским правом ©dis.podelise.ru 2012
обратиться к администрации
АвтоРефераты
Главная страница