Сердечная недостаточность и состояние миокарда у больных ревматоидным артритом на фоне антицитокиновой терапии моноклональными антителами к фактору некроза опухоли альфа


Скачать 360,26 Kb.
НазваниеСердечная недостаточность и состояние миокарда у больных ревматоидным артритом на фоне антицитокиновой терапии моноклональными антителами к фактору некроза опухоли альфа
страница1/3
КОЛЬЦОВ Андрей Валентинович
Дата конвертации21.08.2012
Размер360,26 Kb.
ТипАвтореферат
СпециальностьКардиология
На соискание ученой степениКандидат медицинских наук
  1   2   3


На правах рукописи


КОЛЬЦОВ

Андрей Валентинович


СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И СОСТОЯНИЕ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ НА ФОНЕ

АНТИЦИТОКИНОВОЙ ТЕРАПИИ МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ

АНТИТЕЛАМИ К ФАКТОРУ НЕКРОЗА ОПУХОЛИ АЛЬФА


14.01.05 – кардиология


Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Санкт-Петербург



2011Работа выполнена в ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия

им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Научный руководитель




доктор медицинских наук доцент

Тыренко Вадим Витальевич

Официальные оппоненты:




доктор медицинских наук профессор

Нестерко Андрей Онуфриевич

доктор медицинских наук профессор

Болдуева Светлана Афанасьевна

Ведущая организация: ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования» Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится 23 мая 2011 года в «___» часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций

Д 215.002.06 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

(194044, Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке

ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»

Министерства обороны Российской Федерации

Автореферат разослан «___» апреля 2011 года

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук профессор

Филиппов А.Е.



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ


Актуальность исследования. Распространенность системных проявлений ревматоидного артрита (РА) по данным исследований составляет от 22% до 68% и ассоциируется с увеличением заболеваемости и ростом смертности [Kremers M.H., 2005; Turesson C., 2004]. Большинство из внесуставных проявлений РА можно связать с увеличением активности заболевания и с такими маркерами воспаления, как высокий уровень ревматоидного фактора (РФ) и C-реактивного белка (CРБ) [Hannawi, S., 2007; Jonsson T., 1995]. Из чего можно сделать вывод, что ранняя агрессивная терапия РА должна снизить риск и тяжесть системных проявлений РА.

Среди внесуставных проявления РА в настоящий момент наибольшее значение имеет поражение сердечно-сосудистой системы, проявляющееся в виде: перикардита, миокардиодистрофии, миокардита, коронарного артериита, гранулематозного поражения аорты и клапанов [Turesson C., 2002], а также ускоренное развитие атеросклероза и его осложнений, а именно: сердечной недостаточности (СН) и ишемической болезни сердца (ИБС) [Kitas G.D., 2003, Turesson C., 2002].

Ревматические заболевания достоверно сокращают продолжительность жизни больных вследствие индуцирования раннего атеротромбоза, артериальной гипертензии и связанных с ними сосудистых катастроф [Насонов Е.Л., 2003, Goodson N.J., 2002, Turesson C., 2002]. Развитие атеросклероза, артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности (ХСН) при аутоиммунных процессах определяется не только классическими факторами риска, но и иммуновоспалительными механизмами патогенеза этих заболеваний [Kaplan M.J., 2006; Pasceri V., 1999]. В настоящее время общепризнано, что в патогенезе РА преобладает продукция цитокинов с провоспалительным, деструктивным действием, таких как фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерферон-γ (ИФ-γ) и др. В то же время на сегодняшний день существует немалое количество публикаций [Aikawa R., 2002; Bradham W.S., 2002; Levine, B., 1990], объясняющих развитие хронической сердечной недостаточности и кардиомиопатии с участием цитокинов и, в частности, ФНО-α. Исследователи отмечают, что сывороточный уровень ФНО-α прямо коррелирует с тяжестью сердечной недостаточности. Действие цитокинов проявляется чаще всего в зоне их образования через высокоспецифичные клеточные рецепторы. Механизмом патогенеза являются развитие гипертрофии кардиомиоцитов и поражения их мембран, нарушения эндотелий-зависимой дилатации артериол, усиления апоптоза кардиомиоцитов и избыточного развития внеклеточного коллагенового матрикса, что приводит к ремоделированию сердца, прогрессированию диастолической и систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и тем самым способствует возникновению и прогрессированию ХСН [Васюк Ю.А., 2006].

С другой стороны, общие иммуно-воспалительные механизмы патогенеза РА и атеросклероза [Насонов Е.Л., 2003; Manzi S., 2000; Pasceri V., 1999] объясняют другую модель поражения сердечно-сосудистой системы – атеротромбоз. Доказано, что повышенный уровень цитокинов в крови вызывает целый спектр проатерогенных изменений, таких как: инсулинорезистентность, дислипидемия, гиперкоагуляция, перекисное окисление липидов, эндотелиальная дисфункция [Pasceri V., 1999]. В результате этого, даже во время ремиссии РА, разбалансированные уровни цитокинов приводят к повышенному риску развития атеросклероза.

Причем клинические изменения со стороны сердечной мышцы, как правило, минимальны и редко выходят на первый план в общей картине основного заболевания. Системные проявления РА, в том числе и поражение сердца, определяют прогноз в целом, а недостаточное внимание, уделяемое сопутствующим («коморбидным») заболеваниям, может привести к сердечно-сосудистой катастрофе, в связи с чем важно их раннее распознавание и целенаправленное лечение.

Приведенные обстоятельства обосновывают настоятельную необходимость проведения исследования по изучению риска возникновения и прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных ревматоидным артритом на фоне антицитокиновой терапии моноклональными телами к фактору некроза опухоли альфа.

Цель исследования: оценить характер и объем поражения миокарда больных ревматоидным артритом на фоне антицитокиновой терапии моноклональными телами к фактору некроза опухоли альфа.

Задачи исследования:

  1. Изучить особенности клинической картины хронической сердечной недостаточности у больных ревматоидным артритом.

  2. Исследовать уровень мозгового натрийуретического пептида В-типа у больных ревматоидным артритом на фоне базисной и биологической терапии, а также у больных ранним ревматоидным артритом без базисной терапии.

  3. Сравнить ультразвуковые особенности морфометрических и функциональных показателей миокарда у больных ревматоидным артритом и ишемической болезнью сердца.

  4. Оценить роль магнитно-резонансной томографии сердца с контрастированием (поздним усилением) дотаремом в диагностике изменений сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом и ишемической болезнью сердца.

  5. Изучить влияние базисной и антицитокиновой терапии моноклональными телами к фактору некроза опухоли альфа (инфликсимаба) на состояние миокарда у больных ревматоидным артритом с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией и без неё.

Научная новизна. В результате проделанной работы представлены новые факты, способствующие целостному представлению формирования сердечно-сосудистой патологии у пациентов с ревматоидным артритом на фоне антицитокиновой терапии моноклональными телами к фактору некроза опухоли альфа (инфликсимабом).

Впервые в Российской Федерации изучен риск развития хронической сердечной недостаточности у пациентов с ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом в дозировке 3 мг/кг.

Впервые методом магнитно-резонансной томографии выявлены специфичные для РА изменения миокарда.

Практическая значимость. Метод магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца с контрастированием позволяет выявить минимальные субклинические изменения миокарда, специфичные для РА, не характерные для больных ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью, что дает возможность раннего определения риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с РА при динамическом наблюдении. Результаты, полученные с использованием стандартных методик обследования сердечно-сосудистой системы, были схожи в отношении основных кардио-гемодинамических показателей, однако были малоэффективны на субклиническом уровне. Выявленная высокая корреляционная связь между длительностью заболевания и количеством пораженных сегментов по данным МРТ позволила трактовать этот показатель как системное проявление РА.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Биологическая терапия инфликсимабом в дозе 3 мг/кг не приводит к значительному изменению (ухудшению) показателей сердечно-сосудистой системы.

  2. Применение метода МРТ сердца с контрастированием позволяет выявить специфические структурно-функциональные изменения миокарда, характерные для ревматоидного артрита.

  3. Специфические изменения миокарда, выявленные методом МРТ сердца с контрастированием, даже у пациентов с ранним ревматоидным артритом рассматривать как проявление системности заболевания.

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены на 9 Северо-Западной конференции по ревматологии, Санкт-Петербург, 2008 г., 10 Северо-Западной конференции по ревматологии, Санкт-Петербург, 2009 г., на V конгрессе по сердечной недостаточности, Москва, 2010 г. Основные материалы исследования опубликованы в 11 научных работах, из них: 3 - в журналах, рекомендованных ВАК.

Реализация работы. Результаты работы используются в учебном процессе на факультете последипломного и дополнительного профессионального образования ВМедА на циклах усовершенствования «Современные вопросы ревматологии», профессиональной переподготовки «Ревматология», «Кардиология».

Личное участие автора в получении результатов. Автор лично участвовал в получении научных результатов, изложенных в диссертации, вел и обследовал пациентов ревматологического профиля, непосредственно выполнял сбор материала, проводил и анализировал результаты лабораторных исследований, проводил статистический анализ полученных результатов и подготовку материалов к публикациям.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 2 главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, который включает 19 отечественных и 143 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 29 таблицами и 11 рисунками.


СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ


Материалы и методы


Работа выполнена на базе кафедры факультетской терапии им. С.П. Боткина Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова совместно с антицитокиновым центром (ревматологическое отделение) СПбМАПО.

В исследование был включен 71 пациент с диагнозом РА. Диагноз заболевания верифицирован на основании критериев, принятых Американским колледжем ревматологов (ACR) 1987 г. От всех больных было получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Все обследованные пациенты были разделены на три группы. В 1 группу было включено 27 больных с РА, получающих биологическую терапию инфликсимабом в дозировке 3 мг/кг в сочетании с метотрексатом в дозировке 5–15 мг/нед.

Во 2 контрольную группу было включено 35 пациентов с РА, получающих базисную терапию метотрексатом в дозировке 5–15 мг/нед.

Контрольную 3 группу составили 9 человек с ранним ревматоидным артритом без базисной терапии, получающие симптоматическую терапию, не обладающую кардиотоксичностью. И 14 пациентов с ИБС, которые были объединены в 4 группу, сопоставимые по возрасту, без признаков ревматических заболеваний.


Таблица 1

Клиническая характеристика групп

Показатели

Группа 1

Группа 2

Группа 3

Группа 4

1

2

3

4

5

возраст

57,0

[42,0; 62,0]

53,0

[49,0; 64,0]

38,0

[37,0; 42,0]

54,5

[44,0; 65,5]

Количество больных

n=27

n=35

n=9

n=14

Женщины

21

30

7

0

Мужчины

6

5

2

14

Серопозитивные по РФ

26

29

6

0

Серонегативные по РФ

1

6

3

0

Длительность заболевания (месяцы)

109,3 ± 74,5

102,0 ± 68,9

4,5 ± 1,01

63,0 ± 48,3

Рентгенологическая стадия по Штейнброкеру

I

3

3

7

0

II

13

11

2

0

III

8

16

0

0

IV

3

5

0

0

Степень активности РА

I

7

4

4

0

II

14

18

5

0

III

6

13

0

0

ИБС

6

12

0

14

ГБ

14

13

0

8

ХСН

I ф.к. NYHA

5

0

0

3




II ф.к. NYHA

3

12

0

9




III ф.к. NYHA

0

13

0

2




IV ф.к. NYHA

0

5

0

0


Пациенты, включенные в исследование, проходили обследование исходно и через 6 месяцев, включавшее клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования.

Всем больным, проходившим стационарное лечение в клинике факультетской терапии ВМедА, выполнялось комплексное обследование, включавшее: сбор и анализ жалоб, анамнеза, физикальный осмотр, подсчет индекса активности DAS 28, общеклиническое и биохимическое исследование крови, общеклинический анализ мочи, ЭКГ, проведение рентгенографии органов грудной клетки и кистей с оценкой по Штейнброкеру, эхокардиографии (ЭхоКГ), ультразвукового исследования органов брюшной полости, щитовидной железы, фиброгастродуоденоскопии.

ЭхоКГ проводилось на аппарате «Vivid Е General Electric» (США), рассчитывали следующие параметры центральной гемодинамики: фракцию выброса ЛЖ (ФВЛЖ, %), ударный объём (УОЛЖ, мл) и фракцию укорочения волокон миокарда (ФУЛЖ, %). Оценивали конечный систолический размер (КСРЛЖ, см), конечный диастолический размер (КДРЛЖ, см), толщину межжелудочковой перегородки (МЖП, см) и задней стенки (ЗСтЛЖ, см) в диастолу, с последующим расчетом ММЛЖ и индекса ММЛЖ (ИММЛЖ, г/м2).

Все исследования проводились в стандартных условиях по единым методикам. Оценка функционального класса стенокардии проводилась по классификации Канадской ассоциации кардиологов. В ходе обследования у всех больных ИБС на основании оценки клинической картины, функциональных тестов - тест 6-минутной ходьбы, данных шкалы оценки клинического состояния при ХСН (ШОКС) определялся функциональный класс хронической сердечной недостаточности в соответствии с классификацией NYHA (New-York Heart Association). Дополнительно всем пациентам выполнялось определение уровня мозгового натрийуретического пептида B-типа, а также проводилось МРТ сердца с контрастированием.

Определение мозгового натрийуретического пептида B-типа производилось с помощью одноразовой панели Triage BNP test, предназначенной для проведения иммунофлюоресцентного анализа с целью определения концентрации BNP в образцах цельной крови или плазмы, обработанной антикоагулянтом ЭДТА. Границей разделения нормы и патологии был уровень BNP 100 пг/мл, значения показателя ниже этого уровня позволяют считать ХСН маловероятной.

МРТ сердца с контрастным усилением выполняли на магнитно-резонансном томографе Magnetom Symphony (Siemens, Германия) с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл. Стандартная методика МРТ сердца с контрастным усилением состояла из нескольких этапов. После выполнения ориентировочных сканов оценивали сократительную функцию, после этого проводили фармакологическую нагрузку, вводили контрастный препарат и оценивали перфузию миокарда. Через 15 минут выполняли отсроченное сканирование. Время исследования составляло 45-55 минут. Количественную оценку сократительной функции сердца проводили с помощью установленного программного обеспечения Argus комплекса Syngo 2004А (Siemens, Германия). Для этого на первом изображении серии по короткой оси наносили контуры эндокарда и эпикарда. При этом трабекулы и папиллярные мышцы включались в полость левого желудочка. В дальнейшем контуры миокарда автоматически переносились на остальные изображения серии. После ручной корректировки всех контуров производился расчет конечных систолического и диастолического объемов фракции выброса левого желудочка и массы миокарда, а также построения полюсных карт систолического утолщения, толщины и подвижности стенки.

Для оценки перфузии миокарда использовали методику отслеживания «первого прохождения» контрастного вещества. Использовалось гадолиний-содержащее парамагнитное контрастное вещество (Дотарем) концентрацией 0,5 ммоль/мл, из расчета 0,125 мл/кг., скорость внутривенного введения 5 мл/с, с последующим введением 20 мл физиологического раствора. Отсроченное сканирование проводили с 10 по 20 мин после введения контрастного вещества с помощью сверхбыстрых FLASH или FISP последовательностей с инверсией сигнала от здорового миокарда. Механизм отсроченного контрастирования связан с тем, что контрастное вещество накапливается в кардиомиоцитах с поврежденной клеточной мембраной и в межклеточном пространстве, объем которого в соединительной ткани больше

Обработка данных. Для статистической обработки показателей была создана матрица данных с использованием электронной таблицы «Excell». Математическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета прикладных статистических программ CCS версии 6.0 «Statistica for Windows». В ходе исследования применялись следующие процедуры и методы статистического анализа: определение числовых характеристик переменных; оценка значимости различий количественных показателей в связанных выборках по критерию Вилкоксона (Wilcoxon Matched Pairs Test); проверка гипотезы о происхождении групп, сформированных по качественному признаку, из одной и той же популяции проводилась на основе построения таблиц сопряженности наблюдаемых и ожидаемых частот; применялся критерий Хи-квадрат Пирсона (Pearson Chi-square); оценка силы и направления связи между количественными показателями с использованием коэффициента Пирсона R; для переменных, распределение которых достоверно отличалось от закона нормального распределения, использовался коэффициент корреляции Спирмена; критерием статистической достоверности получаемых выводов мы считали в интерпретации медико-биологических исследований величину р<0,05.

  1   2   3

Разместите кнопку на своём сайте:
поделись


База данных защищена авторским правом ©dis.podelise.ru 2012
обратиться к администрации
АвтоРефераты
Главная страница