Эндокринные нарушения после комплексной терапии злокачественных опухолей хиазмально-селлярной области и задней черепной ямки у детей (14.


НазваниеЭндокринные нарушения после комплексной терапии злокачественных опухолей хиазмально-селлярной области и задней черепной ямки у детей (14.
страница4/6
МАЗЕРКИНА Надежда Александровна
Дата конвертации04.09.2012
Размер0,59 Mb.
ТипАвтореферат
Год2008
На соискание ученой степениДоктор медицинских наук
1   2   3   4   5   6

Результаты исследования и их обсуждение




Эндокринные нарушения при медуллобластоме у детей



Обследование 22 больных с медуллобластомой после удаления опухоли не выявило у них каких-либо эндокринных нарушений. При обследовании после завершения комплексного лечения эндокринные нарушения были выявлены у 92% (59 из 64) детей. Медуллобластома первично не поражает центры гормональной регуляции, поэтому выявленные эндокринные нарушения с высокой вероятностью можно считать результатом ЛТ и ПХТ (Heikens J, 1997).


Нарушения процессов роста

отмечались наиболее часто после терапии медуллобластомы. Недостаточность ГР, развившаяся вследствие краниального облучения, была выявлена у 45 из 57 больных (78% случаев).

Задержка роста (SDS роста -2 и ниже) отмечалась у 20/64 больных (31%), в целом по группе SDS роста составил -1,3±1,2. Повреждение ростовых зон позвоночника под воздействием спинального облучения приводило к диспропорционально короткому туловищу по отношению к конечностям: SDS верхнего сегмента тела в группе составил -2,3±1,5. Конечного роста достигли 18 больных, у них SDS роста составил -1,7±1,1, SDS верхнего сегмента тела -3,0±1,3 (Рис. 3).

Наиболее выраженным отставание в росте было у больных, получавших лечение в более раннем возрасте: коэффициент корреляции между возрастом начала заболевания и SDS роста составил R= 0,32, p=0,05 (Рис. 4А).

П
А
ри увеличении времени наблюдения степень задержки роста нарастала: отмечалась корреляционная зависимость между длительностью ремиссии и SDS роста (R= -0,58, p=0,001) (Рис. 4Б), а также между длительностью ремиссии и SDS верхнего сегмента тела (R= -0,64, p<0,001).

Скорость роста составила в среднем 2,5±1,6 см в год. ПХТ также оказывала угнетающее действие на ростовые процессы: во время ПХТ и в первый год после лечения скорость роста составила 0-1,5 см в год. Показано, что ПХТ может нарушать секрецию ГР или изменять нормальные взаимодействия в системе ГР – ИРФ-1, а также непосредственно влиять на рост костей (Arguelles B, 2000) .







Рис. 3

SDS роста и SDS верхнего сегмента тела у больных после комплексного лечения медуллобластомы.





А


Б

Рис. 4. Корреляционная зависимость между:

А- SDS роста и возрастом на момент заболевания

Б - SDS роста и длительностью ремиссии.



Масса тела и жировой обмен

У 19 из 64 детей (30%) была снижена масса тела (SDS ИМТ от -2 до -3,4). В целом по группе SDS ИМТ составил -1,3±1,2. Ожирения (SDS ИМТ больше 2) не было ни у одного из больных. Несмотря на это, средний уровень холестерина в группе был 5,1 нМоль/л, при этом у 24 из 56 больных (43%) уровень холестерина был выше 5,2 мМоль/л (от 5,3 до 7,7 мМоль/л). Не выявлено корреляционной зависимости между уровнем общего холестерина и SDS ИМТ, жировым коэффициентом, в то время как такая зависимость отмечалась между уровнем общего холестерина и показателем инсулинорезистентности НОМА (R = 0,37, р=0,04) (Рис. 5).







Рис. 5

Корреляционная зависимость между уровнем общего холестерина и показателем инсулинорезистент-ности НОМА после лечения медуллобластомы.

Показатели уровня липопротеидов низкой плотности коррелировали как с уровнем базального инсулина (R=0,44, p=0,01), так и с показателем инсулинорезистентности HOMA (R=0,35, p=0,05).

Функция щитовидной железы


Спинальное облучение в сочетании с ПХТ может вызвать первичное поражение щитовидной железы (ЩЖ). Первичный гипотиреоз (уровень ТТГ 5-24 мЕд/л) был выявлен у 33 из 64 больных (51% случаев). УЗИ ЩЖ было выполнено у 45 больных, из них в 28 случаях (62%) была выявлена гипоплазия ЩЖ (объем по данным УЗИ ниже 5 перцентили). В большинстве случаев (у 22 больных) гипоплазия щитовидной железы сочеталась с гипотиреозом. Поражение ЩЖ чаще развивалось у детей, получавших лечение в младшем возрасте – выявлена корреляционная зависимость между возрастом на момент заболевания и поражением ЩЖ: R= -0,33, р=0,05. Первичный гипотиреоз развился у 19 из 30 детей (63% случаев), заболевших в возрасте до 9 лет и у 12 из 32 детей (38% случаев), заболевших в возрасте старше 9 лет.










Рис. 6

Объем ЩЖ у детей с эутиреозом и первичным гипотиреозом в зависимоcти от возраста.



Объем ЩЖ более 50-ой перцентили по данным УЗИ отмечался у двух пациентов с гипотиреозом (11 и 12 мл), в обоих случаях был выявлен многоузловой зоб. У одной пациентки через 10 лет после терапии на фоне гипоплазии ЩЖ при УЗИ обнаружен узел размером 7х6х5 мм, при пункционной биопсии выявлен фолликулярный рак ЩЖ. Облучение области шеи увеличивает риск вторичных новообразований ЩЖ (в том числе и рака ЩЖ) в 50 раз по сравнению с популяционной частотой (Tucker MA, 1997), назначение Л-тироксина при повышении уровня ТТГ позволяет не только компенсировать гипотиреоз, но и снизить риск развития вторичных узловых новообразований.

Краниальное облучение может привести к развитию вторичного (центрального) гипотиреоза. У двух больных (3%) уровень ТТГ был в пределах нормы на фоне сниженного уровня свободного Т4, что предполагает вторичный гипотиреоз, возможно, в сочетании с первичным поражением ЩЖ.

Функция гонад


Как и дисфункция ЩЖ, поражение гонад может носить первичный (последствия спинального облучения и ПХТ) и вторичный характер (последствия краниального облучения). Первичное поражение гонад вследствие ЛТ и ПХТ является полоспецифичным, т.к. у женщин продукция половых гормонов зависит от наличия функционирующих герминативных клеток, у мужчин продукция стероидов и сперматогенез обеспечиваются разным типом клеток (Muller J, 2003).

Половая функция оценивалась у 51/64 детей в возрасте старше 12 лет. Нарушения функции половых желез отмечались у 33/51 подростков (65%), что чаще, чем по данным литературы (18-30%, Heikens J 1997; Ranke М, 2005).

У 19/23 девочек (83%) было выявлено первичное поражение гонад, которое проявлялось отсутствием или слабым развитием вторичных половых признаков, низким уровнем эстрадиола (менее 70 пМоль/л), высокими уровнями ЛГ и ФСГ (более 20 мЕд/л) (Рис. 7), допубертатными размерами матки и яичников при УЗИ малого таза.

У двух девочек повышение уровней ЛГ и ФСГ выше 20 мЕд/л без признаков полового созревания появилось до 9 лет, что свидетельствует о ранней активации пубертата вследствие краниального облучения – половое созревание после лечения медуллобластомы наступает в среднем на год раньше, чем в популяции (Oberfield SE, 2002).

У мальчиков клетки Сертоли более чувствительных к химиопрепаратам, чем клетки Лейдига (Sklar CA, 1999; Kenney LB, 2001). При обследовании подростков мужского пола у 50% (14/28) отмечались признаки изолированного поражения герминативного эпителия: повышенный уровень ФСГ (более 12 мЕд/л) (Рис. 8) и маленький размер тестикул (менее 8 мл), не соответствующий стадии полового созревания (3-4 по Таннеру) на фоне нормальной секреции тестостерона. У подростков старше 12 лет выявлена корреляция между размером тестикул и уровнем ФСГ (R= -0,47, p= 0,01)

Для оценки герминативной функции у мальчиков определялся также уровень ингибина Б в крови. Уровень ингибина Б колебался от 10 до 758 пг/мл (в среднем 125±145), выявлена корреляционная зависимость между уровнем ингибина Б и частотой развития гипогонадизма (R= -0,61, p=0,04).






Рис. 7.

Уровень ЛГ и ФСГ у девушек после лечения медуллобластомы в зависимости от возраста (n=23).











Рис. 8

Уровень ЛГ и ФСГ у юношей после лечения медуллобластомы в зависимости от возраста (n=28)




У всех юношей, за исключением одного, с отсутствием признаков поражения гонад (нормальным уровнем ФСГ и размером тестикул более 8 мл) уровень ингибина Б был выше 80 пг/мл (в среднем 216±178 пг/мл). У всех больных с уровнем ФСГ более 12 мЕд/л и размером тестикул 8 мл и менее на фоне стадии полового созревания 3 по Таннеру уровень ингибина Б был ниже 80 пг/мл и составил 40,1±25,1 пг/мл, что является показателем олигозооспермии (Petersen PM, 1999). Выявлена также достоверная корреляция между размером тестикул и уровнем ингибина Б.

У мальчиков по уровню общего тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды, определялся уровень свободного тестостерона. У подростков со стадией полового созревания по Таннеру 3 и более уровень свободного тестостерона колебался от 140 до 650 и составил в среднем 344±142 пМоль/л.

У двух подростков уровень свободного тестостерона был снижен: 140 и 160 пМоль/л (при норме 174 – 900) в сочетании с повышенными уровнями ЛГ (16 и 18 Ед/л соответственно), что свидетельствует о поражении клеток Лейдига.


Другие эндокринные нарушения

Базальный уровень кортизола у 25 из 58 больных был выше 400 нМоль/л; у 26 в пределах 250-400 нМоль/л, что не позволяет исключить риск развития вторичной надпочечниковой недостаточности. У пяти больных в течение суток уровень кортизола оставался стабильно низким (менее 250 нг/мл) в сочетании с клиническими признаками надпочечниковой недостаточности (слабость, плохой аппетит, артериальная гипотония). При исследовании суточной мочи на кортизол у всех пятерых он был ниже нормы (90-120 нМоль/л при норме 200-400 нМоль/л).

Умеренная гипепролактинемия (базальный уровень пролактина 700 – 1200 мЕд/л) отмечалась у трех больных.

Некомпенсированная недостаточность ГР после краниального облучения (Nysom K, 1998), а также непосредственное воздействие спинального облучения на позвоночник вызывает потерю костной массы, особенно выраженную в позвоночнике (Mithal, 1998). Денситометрическое исследование выявило снижение плотности костной ткани в программе «все тело» (МПКТв целом = -1,7±1,0 SD), особенно костная плотность была снижена в поясничном отделе позвоночника – МПКТпозв = -2,4±1,4 SD (Рис. 9А). У двух больных после лечения отмечались переломы на фоне минимальных травм (в одном случае лучевой кости, в другой малоберцовой кости), у 32/58 (55%) – сколиоз позвоночника.

С увеличением длительности наблюдения нарастало снижение МПКТ – корреляция между длительностью наблюдения и МПКТ в целом R= -0,32, p=0,04; длительностью ремиссии и МПКТ позвоночника R= -0,64, p<0,001 (Рис. 9Б). Также нарастала и частота сколиоза – коэффициент корреляции между длительностью ремиссии и частотой сколиоза R=0,35, p=0,02.



А




Б

Рис. 9. МПКТ после лечения медуллобластомы

А – в поясничном отделе позвоночника и в целом,

Б – корреляция между МПКТ в поясничном отделе позвоночника и длительностью ремиссии.





Динамическое наблюдение за больными показало, что недостаточность ГР, поражение ЩЖ и гонад, как правило, выявляются не ранее, чем через 6-12 мес после окончания комплексного лечения.


Сравнение групп больных, получавших и не получавших ПХТ


При сравнении групп больных, получавших ПХТ (n=56) и не получавших ПХТ (n=6), было выявлено, что нарушение процессов роста одинаково часто встречалось в обеих группах, что говорит о том, что данные изменения индуцированы в основном ЛТ.

Поражение ЩЖ не развилось ни у одного из шести больных, получавших помимо хирургического лечения только ЛТ. После комплексного лечения (операция + ЛТ + ПХТ) частота первичного гипотиреоза составила 57% (различия статистически значимы, р=0,005) Объем ЩЖ был также достоверно ниже у больных, получавших ПХТ: 3,1±1,7 мл и 8,9±2,9 мл соответственно, р=0,003.

Поражение гонад не отмечалось ни у одного из больных, не получавших ПХТ (2 девушки, 4 юноши), но развилось у 73% больных после комплексного лечения (ЛТ + ПХТ): у 58% (14 из 24) юношей и 91% (19 из 21) девушек, различия статистически значимы (р=0,003). С наибольшей частотой гипогонадизм отмечался у девушек – среди получавших ПХТ половая функция была сохранной у 10 юношей и только у двух девушек, получивших цикловую ПХТ. Такие различия говорят о важной роли сочетания ПХТ и ЛТ в генезе первичного поражения ЩЖ и гонад. Добавление ПХТ к краниоспинальному облучению увеличивает риск поражения ЩЖ с 20% до 60-80% (Paulino АС, 2004). Изолированное краниоспинальное облучение девочек с медуллобластомой может вызвать дисфункцию яичников с частотой до 35% (Livesey EA, 1988), сочетание краниоспинального облучения и ПХТ увеличивает риск развития дисфункции яичников до 60% (Pasqualini T, 1987). Считается, что пороговой дозой облучения яичников, вызывающей гипогонадизм у 30% молодых женщин, является доза 4 Гр, что необходимо учитывать при планировании облучения у девочек (Joint Council for Clinical Oncology, 1998).

В то же время, т.к. четверо из шести пациентов, не получавших ПХТ, проходили лечение до 2000 г., и анализ их данных носит ретроспективный характер, такие различия могут быть также обусловлены различной методикой облучения (в частности, шириной полей спинального облучения).


Влияние различных режимов ПХТ протокола М-2000 (цикловая и поддерживающая) на частоту развития эндокринных осложнений


В целом после цикловой ПХТ эндокринно-обменные нарушения были выражены в меньшей степени, чем после поддерживающей.

Вес больных после цикловой ПХТ был близок к норме, в то время как после поддерживающей ПХТ отмечено снижение массы тела, выявлены достоверные различия по SDS ИМТ (р=0,05) (Таблица 4): Дефицит массы тела (SDS ИМТ≤-2,0) при обследовании выявлялся у 3/18 (17%) пациентов, получавших цикловую ПХТ и у 8/24 (33%), получавших поддерживающую ПХТ.


Таблица 4

Частота эндокринных нарушений в зависимости от комплексного лечения (поддерживающая ПХТ и цикловая ПХТ) (Средняя ± SD)




Поддерживающая ПХТ n=24

Цикловая ПХТ

n=18

p

Возраст

12,8±3,2

13,3±2,8

0,57

SDS роста

-1,1±0,9

- 0,6±1,1

0,07

SDS верхнего сегмента тела

-1,9±1,4

-1,3±1,0

0,08

Скорость роста см/год

2,7±1,5

3,5±1,7

0,13

Недостаточность ГР

15/19 (82%)

9/14 (64%)

0,47

ИРФ-1, нг/мл

205±122

184±89

0,52

SDS ИМТ

-1,3±1,1

-0,5±1,4


0,05

Перв. гипотиреоз, n (%)

12/24 (50%)

10/18 (55%)

0,72

Первичный гипогонадизм, n (%)

13/17 (81%)

Мал: 5/9 (55%)

Дев: 8/8 (100%)

6/13 (46%)

Мал: 2/7 (29%)

Дев: 4/6 (67%)

0,05

МПКТв целом Z-score

-1,8±0,9

-1,3±0,5

0,20

МПКТпозв Z-score

-2,3±1,0

-1,2±1,1

0,02

Сколиоз, n (%)

11/20 (55%)

8/16 (50%)

0,95


Частота недостаточности ГР была практически одинакова в группах больных, получавших различные режимы ПХТ. Несмотря на это, задержка роста была более выражена у больных после поддерживающей ПХТ, чем после цикловой, различия близки к статистически значимым (р=0,07). Частота поражения гонад после поддерживающей ПХТ была выше (81%), чем после цикловой (50%), различия статистически значимы (р=0,05) (Таблица 4). Также у больных, получавших поддерживающую ПХТ была статистически значимо ниже плотность костной ткани в позвоночнике – МПКТпозв (р=0,03, Таблица 4), чем у получавших цикловую ПХТ.

Такие различия могут быть связаны с тем, что кумулятивные дозы химиопрепаратов (в частности, цисплатина и ифосфамида) выше в поддерживающей схеме, чем в цикловой. По данным литературы, интенсивность применяемых режимов ПХТ прямо коррелируется со степенью нарушений в оси ГР-ИРФ-1 (Roman J, 1997), степенью угнетения костной резорбции (Pfeilschifter J, 2000), а также частотой поражения гонад (Wallace WH, 1989).




Рис. 10.

Выживаемость больных с медуллобластомой, получавших лечение по протоколу М-2000 в зависимости от применяемой ПХТ (цикловая и поддерживающая), медиана наблюдения 25 мес.


Учитывая, что на настоящий момент выживаемость больных, получавших лечение по обоим рукавам, одинакова (Рис. 10), режим цикловой ПХТ можно считать более предпочтительным, чем режим поддерживающей ПХТ.

Эндокринные нарушения у детей с интракраниальными герминативноклеточными опухолями


Интракраниальные герминативноклеточные опухоли локализуются, как правило, в пинеальной области (около 2/3 случаев), либо в хиазмально-селлярной (около 1/3 случаев) (Haupt C., 1996). Так как они первично часто поражают гипоталамо-гипофизарную ось, эндокринные нарушения наблюдаются как в дебюте заболевания, так и в результате лечения этих опухолей – ЛТ и ПХТ. Несмотря на то, что герминативноклеточные опухоли являются злокачественными опухолями, время от появления первых симптомов заболевания до постановки диагноза составило в среднем 2,4 года (от 0,1 до 6 лет).


Эндокринные нарушения у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области до лечения

При локализации опухоли в хиазмально-селлярной области первыми симптомами были эндокринные нарушения, а также головные боли и снижение зрения. Самым частым эндокринным нарушением при поражении хиазмально-селлярной области был НД – он развился у 96% больных (Рис. 11).







Рис. 11. Клинические симптомы у больных с гер-нативноклет. опухолями с поражением хиазмально-селлярной области



У шести больных в связи с появлением симптомов НД за 1-4,5 лет до постановки диагноза были выполнены КТ/МРТ исследования, не выявившие патологических изменений.

Жалобы на отставание в росте предъявляли 15/59 больных. SDS роста в среднем у больных с поражением опухолью хиазмально-селлярной области был в пределах нормы, но у шести больных с герминомой и трех со смешанными герминативноклеточными опухолями SDS роста был ниже -2 (от -2 до -4,5). SDS роста был статистически значимо ниже в группе больных с герминомами (-1,0), чем в группе больных с негерминомными герминативноклеточными опухолями (-0,4) (р<0,05). Исследование секреции ГР на фоне стимуляционных проб проводилось пяти больным, у всех выявлено отсутствие выброса ГР. Уровень ИРФ-1 также был снижен у всех пациентов и составил 68±27 нг/мл.

Снижение веса и похудание отмечали 10 больных с чистыми герминомами, у всех был дефицит массы тела (SDS ИМТ от -2 до -4,5). Сходные жалобы отмечали 7 больных с негерминомными герминативноклеточными опухолями, дефицит массы тела был у двух из них. Других больных беспокоила прибавка в весе за последние 6-12 месяцев: 6 больных с чистыми герминомами и 7 с негерминомными опухолями.

Жалобы на нарушение полового созревания, а также слабость и гипотонию предъявляли около четверти больных (Рис. 11), при обследовании гипокортицизм и гипогонадизм выявлялись почти в 90% случаев (Рис. 12).

Несколько реже отмечались нарушения в оси гипофиз – ЩЖ – вторичный гипотиреоз в целом по группе отмечался у 77% больных, причем при негерминомных опухолях достоверно реже, чем при чистых герминомах (63% и 85% соответственно). Кроме того, при выполнении гормонального анализа у 76% больных была выявлена гиперпролактинемия (уровень пролактина 800 – 3400 мЕд/л). Уровень пролактина в среднем по группе составил 1200±820 мЕд/л.

При локализации герминативноклеточных опухолей в хиазмально-селлярной области данные МРТ были сходны с таковыми у больных с краниофарингиомой. Мы сравнили частоту дефицита гормонов гипофиза у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области и краниофарингиомой супраселлярной локализации, при которых также первыми симптомами заболевания могут быть эндокринные нарушения.








Рис. 12.

Частота дефицита гормонов гипофиза у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области до лечения

(процент больных с дефицитом гормона, для пролактина с гиперпролактин-емией, НГКО – негерминомная герминативноклеточная опухоль)


Как видно из Таблица 5, дефицит гормонов гипофиза и гиперпролактинемия значительно чаще отмечаются при герминативноклеточных опухолях, чем при краниофарингиоме. Уровень пролактина у больных с краниофарингиомой составил в среднем 470 Мед/л, у больных с герминативноклеточными опухолями 1200 Мед/л. При проведении многофакторного регрессионного анализа выявилось, что сочетание НД, гиперпролактинемии и гипокортицизма, выявляемого на основании сниженного уровня базального кортизола (ниже 100 нМоль/л), являются патогномоничными для герминативноклеточных опухолей с вероятностью 94%.





Таблица 5

Частота выявления дефицита гормонов гипофиза и гиперпролактинемии у больных с краниофарингиомой и герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области (ГКО ХСО) до лечения




Краниофарингиома n=36

ГКО ХСО n=38

р

Недостаточность ГР

97%

?




¯ св.Т4

41%

79%

0,01

¯ кортизол

27%

86%

0,001

НД

10%

98%

<0,001

Гиперпролактинемия

36%

82%

<0,001



Эндокринные нарушения у больных с герминативноклеточными опухолями пинеальной области до лечения

При локализации опухоли в пинеальной области диагноз ставился в основном при появлении симптомов поражения среднего мозга и повышения внутричерепного давления. У двух мальчиков с опухолью пинеальной области и одного с мультифокальным поражением первым симптомом заболевания был синдром преждевременного полового развития, обусловленный гиперсекрецией β-ХГЧ.

У всех троих отмечалось бурное течение преждевременного полового развития с прогрессированием пубертата до стадии 3 по Таннеру в течение нескольких месяцев, увеличением яичек до 4-8 мл, высоким уровнем тестостерона 35-65 нМоль/л, низкими уровнями ЛГ и ФСГ (менее 2 Ед/л), опережением костного возраста на 1-4 года по сравнению с хронологическим.

У одного больного 15 лет с герминомой пинеальной области и отсутствием вторичных половых признаков на основании анализа кариотипа был диагностирован синдром Клайнфельтера (кариотип 46 ХХУ).

У шестерых больных по данным МРТ выявлялось изолированное поражение пинеальной области, однако наличие НД и гипопитуитаризма предполагало наличие метастаза в область дна 3 желудочка, что в одном случае было подтверждено при эндоскопической перфорации дна 3 желудочка.

Эндокринные нарушения у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области после завершения терапии


После завершения терапии было обследовано 32 больных с поражением хиазмально-селлярной области.

Наиболее стойким нарушением был НД – его симптомы сохранялись после лечения у всех больных. У части больных в ходе ПХТ произошло снижение заместительной дозы десмопрессина. В двух случаях после ПХТ у больных с НД регрессировала полиурия вплоть до отмены десмопрессина, однако сохранялся низкий удельный вес мочи (менее 1005) в пробе по Зимницкому.

В отличие от частоты НД, степень нарушения функции гормонов передней доли гипофиза изменилась после химиолучевого лечения у большинства больных: у 12 больных нормализовался уровень пролактина, у 10 больных произошло нарастание гипопитуитаризма (появление гипотиреоза, гипокортицизма или гипогонадизма). В 7 случаях после комплексного лечения эндокринный статус улучшился. Характер эндокринных нарушений после лечения не изменился у 8 из 32 больных.

Задержка роста с SDS роста ниже -2 выявлялась у 10/32 больных. Это были больные, заболевшие в допубертатном возрасте. Скорость роста была ниже 4 см в год у 23 больных (у пяти из них были практически закрыты зоны роста).

У пяти больных скорость роста была нормальной - 5-8 см в год, при этом у всех в анамнезе до лечения темпы роста были снижены. При этом у всех пяти был диагностирован дефицит ГР (максимальный выброс ГР на пробе с клофелином 0,1-1,2 нг/мл, уровень ИРФ-1 9-75 нг/мл). Ускорение роста сопровождалось нарастанием массы тела – скорость роста достоверно коррелировала с SDS ИМТ (R= 0,43, p=0,04). Феномен нормального или ускоренного роста на фоне дефицита ГР после удаления краниофарингиомы описан в литературе, показана корреляция скорости роста у ИМТ, концентрацией инсулина и уровнем ИРФ-1 (Мазеркина Н.А., 1996; Pinto, 2000). Однако до сих пор это не было описано у больных с герминативноклеточными опухолями.

Недостаточность ГР была выявлена у 21/23 пациентов с поражением хиазмально-селлярной области, уровень ИРФ-1 у них составил 48±44 нг/мл (от 12 до 104 нг/мл).

Как уже говорилось, улучшение эндокринного статуса отмечалось у 7 пациентов. В 4 случаях у больных с пангипопитуитаризмом и НД до лечения полностью восстановилась функция передней доли гипофиза (в том числе и соматотропная), сохранялся лишь НД с минимальной потребностью в минирине. В трех случаях у пациентов с пангипопитуитаризмом восстановились половая и надпочечниковая функции на фоне сохранения гипотиреоза и недостаточности ГР.

После лечения у всех больных с поражением хиазмально-селлярной области, за исключением двух, по данным денситометрии была снижена плотность костной ткани, особенно в поясничной области (от -2,5 до -5 SD). В среднем по группе МПКТ в поясничном отделе позвоночника составила -2,7±1,7 SD, по программе total body -1,5±1,5 SD.

Влияние различных модальностей лечения (протоколы SIOP-96 и Хоккайдо) на динамику эндокринных нарушений у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области


В четырех случаях из семи больные с улучшением эндокринного статуса в результате терапии получали лечение по модифицированному протоколу Хоккайдо по рекомендациям группы химиотерапии ИНХ им.Н.Н.Бурденко (зав. группой с.н.с. Кобяков Г.В.), при котором проводится краниальное облучение в дозе 24 Гр.

Двое больных получали лечение по другим схемам, при которых биологически активная доза облучения на гипофиз была 28 Гр. У одной пациентки с негерминомной опухолью пинеальной и хиазмально-селлярной области, получившей ЛТ на область гипофиза в дозе 47 Гр, через год после завершения лечения нормализовалась надпочечниковая функция, через 3 года половая.

При оценке параметров, влияющих на динамику эндокринных нарушений в ходе лечения с помощью дискриминантного анализа, было выявлено, что такие факторы как возраст на момент лечения, пол, длительность анамнеза не влияли на динамику эндокринных нарушений. Наиболее значимым фактором была доза облучения.

ЛТ терапия является традиционном методом лечения герминативноклеточных опухолей, при этом применяется краниоспинальное и локальное облучение в высоких дозах – как правило около 50 Гр, что позволяет достичь выживаемости более 90% (Huh S.J., 1996; Aoyama H., 1998). Однако применение таких доз облучения приводит к сохранению или нарастанию дефицита гормонов гипофиза после завершения лечения (Sugiyama K., 1994; Sawamura Y., 1998). Гистологическое сходство гермином с семиномами, которые традиционно лечатся ПХТ, побудили исследователей искать эффективные схемы лечения, включающие ПХТ, которая позволяет снизить дозу ЛТ. Как протокол SIOP-96, так и модифицированный протокол Хоккайдо включают в себя комбинации ПХТ с ЛТ сниженными дозами.

Большинство больных (25 пациентов) с чистыми герминомами получали локальное облучение в дозе 40 Гр (протокол SIOP-96), в 11 случаях доза облучения на гипофиз составила менее 30 Гр (24 Гр при лечении по модифицированному протоколу Хоккайдо и 28 Гр при лечении по другим протоколам). При дозе облучения на область гипофиза менее 30 Гр регресс дефицита гормонов передней доли гипофиза наблюдался у 6/11 пациентов (54% случаев), при дозе облучения более 30 Гр (как правило, применялась доза 40 Гр), регресс наблюдался у одной пациентки из 25 (4%) (p<0,05, дискриминантный анализ) (Рис. 13). При этом безрецидивная выживаемость при лечении больных с чистой герминомой по протоколу Хоккайдо составила 97%, при лечении по протоколу SIOP-96 - 62% (Рис. 14). Применение только локального облучения в протоколе SIOP-96 привело к большему количеству рецидивов по желудочковой системе мозга, несмотря на то, что доза локального облучения была выше, чем в протоколе группы Хоккайдо.

Облучение в дозе 24 Гр, является наиболее предпочтительным, т.к. это максимальная доза, не вызывающая повреждения передней доли гипофиза (Rappaport R., 1989).









А

Б

Рис. 13. Динамика эндокринных нарушений у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области в зависимости от дозы локального облучения (СОД).







А

Б

Рис. 14

Безрецидивная выживаемость больных с чистой герминомой, получавших лечение по: А - протоколу SIOP-96 (ЛТ локально в дозе 40Гр)

Б - модифицированному протоколу Хоккайдо (ЛТ расширенным локальным полем или краниально в дозе 24 Гр)



Эндокринные нарушения у больных с герминативноклеточными опухолями пинеальной области после завершения терапии


Было обследовано 11 больных после лечения чистых гермином, а также 8 больных после лечения негерминомных герминативноклеточных опухолей пинеальной области.

Больные с чистой герминомой (кроме одной) получали ПХТ в сочетании с очаговым облучением в дозе 40 Гр, пятеро из них также получали краниоспинальное облучение в дозе 24 Гр. При обследовании эндокринных нарушений не было выявлено ни у одного из них.

Все больные с негерминомными опухолями, а также одна больная с герминомой получали ПХТ с последующим краниоспинальным облучением в дозе 30 Гр и очаговым облучением в дозе 40-54 Гр. Симптомы эндокринных нарушений были выявлены у трех из восьми пациентов: дефицит ГР у одного, парциальный вторичный гипогонадизм у одного (низкий уровень тестостерона на фоне умеренно повышенных ЛГ и ФСГ), и у одной больной – дефицит ГР и парциальный первичный гипогонадизм . Уровень ИРФ-1 у всех остальных пациентов с поражением пинеальной области был в пределах нормы (258-650 нг/мл, в среднем 445 нг/мл), стимуляционные пробы для исследования функции ГР не проводились.

На фоне нормализации уровня β-ХГЧ в ходе лечения признаки преждевременного полового созревания у одного мальчика с мультифокальным поражением полностью регрессировали. У двух больных с изолированным поражением пинеальной области ложное преждевременное половое развитие перешло в истинный пубертат (в одном случае ранний, и в одном в преждевременный). В последнем случае больному был назначен аналог гонадолиберина для купирования симптомов полового созревания.

1   2   3   4   5   6

Разместите кнопку на своём сайте:
поделись


База данных защищена авторским правом ©dis.podelise.ru 2012
обратиться к администрации
АвтоРефераты
Главная страница